Розкрито спосіб лікування руйнування нейронів у мозку

Вчені Медичної школи Вашингтонського університету в Сент-Луїсі розкрили спосіб лікування нейродегенеративних захворювань, спрямований на блокування молекули SARM1 – ферменту, який виробляється у нейронах та спричиняє руйнування аксонів. Результати дослідження опубліковані у Journal of Clinical Investigation.

Відомо, що SARM1 відіграє ключову роль у запрограмованій дегенерації аксонів — довгих відростків нервових клітин, якими нервові імпульси йдуть від тіла нейрона до інших нервових клітин. У здорових аксонах SARM1 блокується ферментом NMNAT2, що діє як фактор виживання аксонів. Однак після травми чи хвороби цей ген активується.

Дослідники виявили у двох братів, які страждають на синдром прогресуючої нейропатії, два рідкісні варіанти гена NMNAT2 з точковими мутаціями, які призводили до заміни однієї амінокислоти в білку на іншу. В результаті у здорових нейронів втрачалася здатність пригнічувати SARM1. За допомогою системи CRISPR була створена мишача модель цього захворювання, яка продемонструвала, що гризуни, у яких мутантний один ген із двох копій, доживали до зрілого віку, однак у них прогресувала рухова дисфункція, втрата периферичних аксонів та інфільтрація нервових тканин імунними клітинами-макрофагами.

Терапія, коли пул макрофагів виснажувався, звертала назад симптоми нейродегенеративного захворювання у гризунів, що вказує на те, що ключовим фактором захворювання є нейроімунний механізм. Таким чином, деякі нейродегенеративні стани можна лікувати імуномодулюючими препаратами, які блокують макрофаги або інші запальні імунні клітини.

Фахівці також вивчили мишачу модель спадкової хвороби Шарко-Марі-Тута, спричинену мутаціями у гені мітофузину 2 (MFN2). Пацієнти з цим захворюванням страждають від прогресуючої втрати рухових і сенсорних аксонів і труднощі, що розвиваються при ходьбі, м’язової слабкості і відчуття поколювання або печіння в руках і ногах. У гризунів розвивалися самі ознаки захворювання, як і в людини, зокрема прогресуюча дегенерація аксонів, аномалії нервово-м’язових сполук, м’язова атрофія і мітохондріальні аномалії. Пригнічення гена SARM1 повертало здорові фенотипи у гризунів, демонструючи, що саме цей ген відповідає за більшу частину симптомів.

Дослідники зазначають, що блокування SARM1 також покращує здоров’я мітохондрій. Це показує, що дисфункціональні мітохондрії активують SARM1, а той, своєю чергою, ще більше посилює мітохондріальні дефекти, створюючи порочне коло. У разі фермент сам служить метою потенційної терапії.